【醫學】Targeting the mTOR Signaling Network of Cancer Therapy

 
上個月run到血液科，
負責月底的journal reading，
從秘書手中拿到這篇paper差點昏倒，
不正是最複雜最無聊最難以理解最不想碰的腫瘤分生學嗎？

眼看報告日期逐漸逼近和被玩到有點故障的手把，
終於還是硬著頭皮生吞活剝把這整篇消化，
後來看了一下自己重複畫過的重點，
這篇paper起碼被我看了八次以上.....



Target therapy是這幾年腫瘤科新星，
更是各大藥廠的超級搖錢樹，
貴到爆炸的價格和完全不成比例的治療效果，
成為全地球廣大癌症末期病患最後一絲希望，也是失望～

看似完美的機轉，
恰到好處地用一個阻斷劑破除該機轉的target therapy，
感覺再恐怖噁爛的腫瘤都會藥到病除才是。

但生物體奧妙就在於不是單一機轉能夠概括，
腫瘤就像另一種生物，
關了他這扇門，
他就巧妙的找到另一扇窗突破重圍，轉移全身....



說來沮喪卻是科學養成的過程。
一蹴可幾的成就讓人類失去謙卑與自省的能力，
反覆挫折與痛楚提醒我們存在的真實和可貴。

 

廢話太多，
反正target therapy是腫瘤治療學的創新領域，
直接來看看什麼是mTOR singaling：





 
比起mTOR，
PI3k-Akt Axis早成名許多，  他是許多腫瘤共通的機制之一，
細胞若出現基因突變或某抑制因子失效，
便活化此axis，
而Akt也因此帶動一堆下游反應，
BAD, FOXO...（不是本文重點），
其中一個就是這該死的mTOR。 



mTOR進一步磷酸化他的下游：S6K1 & 4EBP1，
S6K1也會發狂的磷酸化其他的東西（ribosomal protein S6, insulin receptor substrate 1, programmed cell death 4...），
4EBP1則是選擇性轉錄特定物質（cyclin D1, Bcl-2, Bcl-x1...），
拉哩拉鉔一堆東西被活化之後導致細胞的增生、復活及血管增生，
這些東西就是癌細胞殺不死斬不斷的原因囉！




Rapamycin和他的同功異構物（Analog,包括tTemsirolimus, Everrolimus和還沒命名的AP23573...）也順勢被研發，
他們就是針對上述機轉中的mTOR作特定抑制。
方法是先和FK506的結合蛋白組裝在一起形成的複合物去抑制mTOR，
進一步阻斷癌細胞下游的種種失控行為。


 
 
這一系列機轉算是本篇paper主軸，
當然還有一些其他小支鍊，
比方AKt可以抑制一個叫PRAS40的東西，
而PRAS40同時也是一個mTOR的抑制物，
所以當Akt活化，則抑制了PRAS40，
進一步導致mTOR活性上升。
TSC-2也很類似，
他會被Akt所壓抑，
當TSC-2被抑制時則無法扮演好mTOR negative regulator的角色，
此外TSC-2還會被一個叫做AMPKinase的東西活化，
而AMPKinase本身跟細胞的能量多寡成反比，
也就是說當細胞內ATP濃度高則會抑制這個AMPKinase，
接著TSC-2也就活性下降，
導致mTOR訊息傳遞增加囉...


以上看完也看懂的話，
對於本篇paper已經瞭解超過八成。
剩下的就是介紹一些臨床試驗的結果，
初步結論是這些mTOR-inhibitor都只能算是cytostatic（抑制細胞），
所以一些研究出來的效果都只有比那些安慰劑好上一些，
偏偏這類新藥價格不斐，
於是大家改把注意力放在如何篩選出對這類藥物反應特別好的病人（尋找predictor），
以及和傳統抗癌藥物結合（Combine therapy）看能不能把cytostatic effect提昇到cytotoxic（細胞毒殺）effect。

很不意外的這些想法都還沒得到臨床研究的佐證，
但藥商和各大教授們才不會死心，
 每年依舊投入億萬計的資本進去研究...


結論：
把底下這張圖看懂就成拉！